Therapie der Covid-19-Erkrankung

Seit Beginn der Pandemie wurden und werden die Therapiemöglichkeiten immer weiter verbessert. Die Rate der stationär aufgenommenen Erkrankten, die intensivmedizinisch behandelt werden müssen, ist ebenfalls kontinuierlich gesunken (zu Beginn der Pandemie waren es noch 30%, Ende Dezember 2020 14% und derzeit (Stand: Januar 2022) müssen nur noch etwas mehr als 1% der Infizierten auf die Intensivstation aufgenommen werden). Die Letalität einer COVID-19-Infektion liegt aktuell (Stand Ende 2021) bei 1,8% und damit deutlich niedriger als zu Beginn der Pandemie. Das liegt einerseits daran, dass die verfügbaren Impfungen zu einer erheblichen Verminderung der Infektionen sowie der schweren Krankheitsverläufe geführt haben. Außerdem sind einige Medikamente für die stationäre Therapie verfügbar (siehe unten). Weiterhin ist von großer Bedeutung, dass auch bei schweren Krankheitsverläufen mittlerweile andere Beatmungsformen eingesetzt werden und eine künstliche Beatmung häufig vermieden werden kann (Karagiannidis et al, The Lancet online, veröffentlicht 05.03.2021).

Bei der Therapie der COVID-19-Infektion sind drei Therapieprinzipien essenziell: In der ersten frühen Phase der Erkrankung sind 1.) antivirale Therapien sinnvoll, in der zweiten Phase 2.) die Therapie der überschießenden Immunantwort und 3.) eine gerinnungshemmende Therapie. Außerdem müssen der Sauerstoffbedarf sichergestellt und Organkomplikationen behandelt werden.

1. Die antivirale Therapie

Antivirale Medikamente werden oral verabeicht und sollen die Aktivität und Vervielfältigung des Virus blockieren. Sie müssen früh verabreicht werden, bevor das Virus eine Schädigung von Geweben und Organen bewirkt hat.

Lange Zeit stand kein spezifisch gegen Sars-CoV2 gerichtetes Medikament zur Verfügung. Deshalb wurden anfangs andere Medikamente eingesetzt, von denen man sich aufgrund theoretischer Überlegungen eine Wirksamkeit versprach (Hydroxychloroquin, Azithromycin, HIV-Medikamente wie Lopinavir/Ritonavir). Diese erwiesen sich allerdings als nicht effektiv. Dies gilt auch für das Medikament Remdesivir, ein ursprünglich gegen Ebola entwickeltes Virostatikum. In Studien war es entgegen anfänglicher Vermutungen nicht hilfreich. Da es dennoch außerhalb von Studien viel eingesetzt wurde und hier wirksam war, ist die endgültige Beurteilung schwierig. Zur Therapie wird es aktuell nicht mehr empfohlen.

Mittlerweile sind weitere antivirale Medikamente erforscht und teilweise schon zugelassen. Sie sind auch bei Virusvarianten einsetzbar und wirken ebenfalls bei Geimpften.

Für Molnupiravir (von Ridgeback Biotherapeutics und MSD/Merck) gilt, dass es bei frühem Einsatz (bis zu 3 Tage nach Symptombeginn, also noch vor Krankenhausaufenthalt) zu einer Halbierung von Krankenhausaufnahmen und Todesfällen führt. Allerdings soll es bei einer (potenziellen) Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Das deutsche Gesundheitsministerium hat eine große Menge dieser Substanz eingekauft, obgleich noch unklar ist, welche Patient/-innen es erhalten sollen (nur Hochrisikofälle oder alle Vorerkrankten) und wie es ambulant verteilt werden soll.

Ein weiteres antivirales Medikament ist das spezifisch gegen SARS-CoV-2 entwickelte Nirmatrelvir, ein spezifischer Proteasehemmer, der mit dem HIV-Medikament Ritonavir kombiniert wird, um die Wirksamkeit zu erhöhen. Allerdings treten beim Einsatz von Nirmatrelvir Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, zum Beispiel Statinen, auf, so dass die Nebenwirkungsrate höher sein könnte. Es ist von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) daher aktuell noch nicht zugelassen.

Weiterhin wurden mehrere monoklonale, gegen das Spike-Protein gerichtete Antikörper entwickelt, die aktuell bei schweren Krankheitsverläufen, direkt nach der Exposition zur Verhinderung einer möglichen Infektion (Postexpositionsprophylaxe) oder sogar generell zur Prävention (Präexpositionsprophylaxe) eingesetzt werden können.

Durch die EMA zugelassen ist die Kombination der Antikörpercocktails Casirivimab und Imdevimab (Ronapreve® von Regeneron Pharmaceuticals und Roche), die in Deutschland an Schwerpunktkliniken verfügbar sind. Diese Medikamente haben sich bei einer Infektion mit der Delta-Virusvariante direkt nach Erkrankungsbeginn als am effektivsten erwiesen, v.a. wenn die Viruslast sehr hoch ist (denn dann sinkt diese auch schnell ab und damit auch die Symptome). Sobald aber eigene Antikörper produziert werden, besteht keine Wirksamkeit mehr. Dieser Cocktail wird zur Therapie intravenös eingesetzt. Er kann zudem subkutan als Postexpositionsprophylaxe eingenommen werden, was die Nutzung vereinfacht. Leider ist diese Antikörpertherapie jedoch gegen die Omikron-Variante nicht wirksam, da die Bindungsstellen des Antikörpers beim Spike-Protein mutiert sind.

Zudem scheint der Antikörper Sotrovimab (Xevudy® von Vir Biotechnology und GSK) gegen Omikron gut wirksam zu sein. Er soll bei nicht stationär aufgenommenen Patienten angewendet werden, ist jedoch in der EU bisher noch nicht zugelassen.

Ein weiterer Cocktail aus den zwei monoklonalen Antikörpern Tixagevimab und Cilgavimab(Evusheld® von AstraZeneca) soll 6-9 Monate lang wirksam sein, was im Falle einer fehlenden Immunantwort nach einer Impfung relevant sein kann. Dieser ist jedoch ebenfalls noch gar nicht zugelassen; außerdem ist noch nicht klar, ob er gegen Omikron überhaupt wirksam ist.

Desweiteren wurden Infektionen mit COVID-19 kurzzeitig mit Bamlanivimab behandelt, was sich aber gegen die Delta-Virusvariante als kaum wirksam gezeigt hat (deshalb hat die US-amerikanische Food and Drug Administration, FDA, die erteilte Notfallzulassung wieder aufgehoben).

Mehr Informationen zur aktuellen Zulassungssituationen sind zu finden unter folgender Seite: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/coronavirus/zugelassene-zur-zulassung-eingereichte-medikamente-covid-19

2. Die antientzündliche Therapie

Der zweite Therapiepfeiler ist die antientzündliche Therapie bzw. die Bekämpfung der verstärkten Immunreaktion (der Hyperinflammation), bei der Cortison in verschiedenen Dosierungen effektiv ist. Als Standard wird Dexamethason 6 mg über 10 Tage eingesetzt, jedoch nur bei einer schweren Erkrankung mit Sauerstoffbedarf (denn sonst überwiegen die Nebenwirkungen die Wirkung). Außerdem kommen mehrere ursprünglich rheumatologische Medikamente zur Anwendung bzw. befinden sich in klinischer Erprobung.

Hier wird Tocilizumab (Actembra® von Roche), ein Antikörper gegen Interleukin-6, bei schwerkranken sauerstoffpflichtigen Patienten einmalig verabreicht und zeigt eine gute Effektivität – allerdings nur in Kombination mit Cortison und wenn der/die Erkrankte noch nicht intubiert ist.
Für ein weiteres rheumatologisches Medikament, den Zytokin-Antagonisten Anakinra (Kineret® von Swedish Orphan Biovitrum) sind die Studienergebnisse nicht eindeutig (vermutlich weil die Effektivität vom Ausmaß der Entzündungsreaktion im Körper abhängt).

Außerdem gibt es die in klinischen Studien bei mittelschwerem Krankheitsverlauf verwendeten Januskinase-Inhibitoren (vor allem Baricitinib und Tofacitinib), die bei Sauerstoffpflichtigkeit, aber nicht bei künstlicher Beatmung erfolgreich wirken und die Sterblichkeit um ca. ein Drittel reduzieren (die 28-Tage-Sterblichkeit unter Baricitinib (Olumiant® von Eli Lilly) lag bei 8 % (n = 62) und bei 13 % (n = 100) für Placebo, nach 60 Tagen bei 10% (n = 79) für Baricitinib und 15 % (n = 116) unter Placebo). Ähnliches gilt für Tofacitinib.

Weitere auch in der Laienpresse stark beworbene Medikamente wie Vitamin D, Ivermectin und Colchicin waren nur in kleinen und mangelhaft durchgeführten Studien wirksam, bisher aber nicht in größeren, professionellen Untersuchungen, so dass diese zum aktuellen Zeitpunkt nicht allein empfohlen werden.

3. Die gerinnungshemmende Therapie

Das dritte wichtige Therapieprinzip bei der Covid-19-Infektion ist eine antikoagulatorische (gerinnungshemmende) Therapie, um die entstehende erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes (Hyperkoagulabilität) und die Neigung zur Mikrothrombosierungen mit daraus entstehenden Schlaganfällen und anderen Durchblutungsstörungen zu verhindern. Allerdings haben große Studien ergeben, dass die Gabe von Heparin nur bei stationär behandelten Patienten effektiv ist und das auch nicht mehr, wenn sie auf die Intensivstation aufgenommen werden, da dann das Blutungsrisiko höher ist als der mögliche Effekt (dasselbe gilt für leichte Krankheitsverläufe ohne Krankenhausbehandlung). Für andere gerinnungshemmende Medikamente (wie orale Antikoagulanzien) ergibt sich kein positiver Effekt.

4. Sauerstofftherapie und spezifische sonstiger Therapien

Bei Atemproblemen ist eine Sauerstoffgabe essenziell, wobei eine maschinelle Beatmung möglichst vermieden werden sollte, da sie eine höhere Sterblichkeit bei Infizierten mit sich bringt. Das ist dadurch bedingt, dass der erhöhte Druck bei künstlicher Beatmung anfangs eher schadet als nutzt. Bei Atemproblemen sollte daher eine hochdosierte (High-Flow: HFOT) Sauerstofftherapie und bei Lungenversagen zunächst eine nichtinvasive Beatmung (NIV) ohne Intubation durchgeführt werden. Wenn allerdings ein Lungenversagen bereits eingetreten ist (durch Sekundärinfektion, Beatmungskomplikationen und/oder Herzüberlastung), muss künstlich beatmet werden, und zwar nach den Prinzipien beim Lungenversagen (ARDS) mit Bauchlagerung und geringen Druckverhältnissen (moderatem PEEP).

Darüber hinaus müssen spezifische Organmanifestationen erkannt und behandelt und physiologische Körperfunktionen wiederhergestellt werden. Bei komplizierten Verläufen ist daher häufig ein Aufenthalt auf der Intensivstation notwendig.

Exkurs: Beschaffung und Verteilung der Covid-19-Medikamente in der EU

Die Europäische Kommission versucht sicherzustellen, dass COVID-19-Therapeutika beschafft und an die Mitgliedstaaten geliefert werden, sobald diese zugelassen sind, und zwar sowohl auf EU- als auch auf nationaler Ebene. Vier gemeinsame Beschaffungsverträge für den Kauf von COVID-19-Therapeutika sind bereits abgeschlossen (500.000 Dosen von Remdesivir, 55.000 Dosen von Ronapreve® (22 Länder beteiligt, die das Medikament national im Rahmen von Notfallzulassungen genehmigen können), 220.000 Einheiten von Xevudy® (16 Länder an Beschaffung beteiligt) und 220.000 Dosen von Bamlanivimab und Etesevimab (16 Länder beteiligt)